Il convento di S. Maria della Spineta ha origini nell'XI secolo con un primo romitorio, forse visitato anche da san Francesco. Il 5 giugno 1291, papa Nicolò IV concesse privilegi alla chiesa, avviando il suo ampliamento.
Il 28 luglio 1373, papa Gregorio XI assegnò il convento a fr. Paoluccio Trinci, fondatore del movimento dell'Osservanza. Nel 1395, il conte Bernardo dei Monaldeschi costruì la chiesa e il convento, che si ampliò nel tempo.
All'inizio del XVI secolo, sull'altare maggiore fu collocata la pala della "Natività" dipinta da Giovanni di Pietro, detto lo Spagna, ora ai Musei Vaticani. Nel 1724 iniziò la costruzione dell'attuale chiesa, consacrata nel 1737, con il coro in noce costruito nel 1765.
Fu sede di Noviziato fino al 1927 e ospitò tra gli altri il beato Francesco da Pavia e sant'Antonino Fantosati, martire in Cina nel 1900. Attualmente, è una Fraternità parrocchiale e, dal 4 ottobre 1989, una Casa di preghiera e di ritiro per famiglie.